Лечение остеоартроза плазмой

Исследования показывали присутствие рентгенологических признаков остеоартрита колена у 19% людей старше 45 лет и клинически подтвержденный остеоартрит у около 7% взрослых того же возрастного диапазона. В то время как данные проекта Johnston County Osteoarthritis указывали на заболеваемость около 28% и симптоматический ОА у 17% лиц старше 45 лет. Всемирная Организация Здравоохранения предупреждает, что к 2020 году из-за увеличения числа пожилых и рост эпидемии ожирения ОА может занять четвертое место среди основных причин инвалидности. Несмотря на значительный интерес к этой проблематике со стороны научного сообщества и ее социальную важность, достаточно много аспектов профилактики и развития болезни все еще недостаточно изучены.

Применение плазмы в лечении остеоартроза

Современные подходы к лечению ОА больше сконцентрированы на регенерации хрящевой ткани: применение плазмы обогащенной тромбоцитами, методика микрофрактурирования или аутологичная хондротрансплантация тромбоцитов являются типичными направлениями терапии. Тем не менее следует помнить, что ОА — это комплексное заболевание и поражает не только суставной хрящ: мышечная система, связки, суставная капсула и другие элементы также подвержены болезни.

Хрящ в суставе не имеет собственного кровоснабжения и нервов, и его здоровье зависит от окружающих тканей. В диагностике заболеваний учитываются изменения в подхрящевой кости, такие как изменение ее минеральной плотности, наличие остеофитов и остеосклероза, которые обнаруживаются при рентгеновском обследовании. Введение магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволило более детально оценить состояние хрящей, наличие трещин или разрушений, а также выявить изменения в связках и менисках и признаки отека костного мозга. Эти данные повысили интерес ревматологов к выявлению и лечению остеоартрита на ранних стадиях. Но для лечения запущенных случаев часто используется хирургическое вмешательство.

Отек костного мозга при остеоартрите

Считается, что при остеоартрите (ОА) можно наблюдать два типа отека костного мозга (ОКМ). Первый связан с повреждением суставов и обычно проходит через несколько недель или месяцев. В процессе травмы клеточные разрушения и изменения в межклеточном матриксе приводят к активации Toll-рецепторов, что вызывает выработку воспалительных цитокинов, циклооксигеназы-2, матричных металлопротеиназ и начало катаболического воспаления на субклиническом уровне. Одновременно стимулируется производство резолвинов и антивоспалительных цитокинов, которые помогают устранить воспаление после прекращения повреждающего фактора. Этот вид ОКМ обычно не вызывает долгосрочных последствий.

Хроническое низкоинтенсивное воспаление при ОА может быть связано с генетическими аномалиями иммунной системы, дефектами биомеханики движений как врожденными, так и приобретенными, а также с метаболическими нарушениями типа ожирения или сахарного диабета. Второй вид ОКМ развивается без предшествующей травмы и может коррелировать со скоростью прогрессирования остеоартрита. Эта концепция базируется на результатах различных исследований. Сначала была выявлена возможная связь травматических ОКМ с уровнем болевых ощущений пациента. Затем было подтверждено наличие корреляции между ОКМ и последующим прогрессированием ОА. Дальше было обнаружено, что со временем увеличившийся отёк костного мозга ассоциируется с большей потерей хрящевой ткани по сравнению со стабильным состоянием ОКМ. Тем не менее не все проведённые изучения показали четко выраженную закономерность этого явления.

При исследовании МРТ выявляется высокая частота поражений менисков и связок у пациентов с прогрессирующим остеоартритом, однако связь этих изменений с клиническими проявлениями не обнаружена. Не было замечено соотношения между рентгенологическими признаками остеоартрита и симптомами заболевания, в то время как наличие болезненности было ассоциировано с увеличением количества синовиальной жидкости и образованием остеофитов в области коленного сочленения. Боль при легком постукивании над отекшей костью стала предвестником развития остеонекроза. Для выявления необходимости МРТ был предложен простой диагностический тест - постукивание молоточком. Интенсивность болевых ощущений измерялась по шкале ВАШ, показатели варьировали от 3,7 (±2,1 cm) в пораженных костномозговым отеком квадрантах до 0,85 (±0,85) для больных коленах без ОКМ. Чувствительность метода достигла 90,4%, специфичность - 83,7%, положительная прогностическая ценность - 73,4% и отрицательная - 94,6%. Природа ОКМ была изучена через гистопатологический анализ у пациентов после эндопротезирования колена. В результате выяснилось что у 7 из 9 случаев наблюдались субхондральные изменения костного мозга; гистологически это проявлялось замещением жирового костного мозга фиброзной тканью в требекулярном слое под хрящом.

В аналогичном исследовании, охватывающем 16 случаев замены коленного сустава, образец окрашивания костного мозга показал преимущественно здоровую ткань с рядом незначительных отклонений, которые включали некроз и фиброз костного мозга, необычные трабекулы, отек и геморрагии. Исследователи пришли к заключению, что характеристика окрашивания костного мозга при остеоартрите колена свидетельствует о различных неспецифических гистологических изменениях. Существует предположение о том, что болезненное состояние ОКМ при ОА не имеет отношения к травмам и вызвано увеличением объема внеклеточной жидкости, что сложно диагностировать с помощью гистопатологических методов. В новых научных работах превалирует мнение, что МРТ-изображения ОКМ при ОА возникают вследствие повышенной концентрации крови и интерстициальной жидкости (включая инфильтраты макрофагов) в областях трещин трабекулярных структур и субсиденции в костном мозге. В обширном анализе 1283 коленных суставов была рассмотрена роль полной потери хрящевого покрытия или изменений ОКМ в формировании цистический реструктурированной субхондральной кости. Теория интрузии предполагает проникновение синовиальной жидкости через трещины или эрозии хрящей в подходящий слой кости со временем создавая цистические полости.

Теория о том, что кистозная перестройка кости происходит в результате травматического умирания костной ткани из-за столкновения противоположных суставных поверхностей, получает подтверждение. Обнаружена выраженная и статистически значимая связь этого явления с остеохондральными микротравмами (ОКМ) в одном и том же подсубрегиональном пространстве, при этом потеря хряща по всей толщине играет менее значительную роль. Исследована корреляция между наличием ОКМ у пациентов с остеоартритом (ОА) и вероятностью выполнения полного протезирования коленного сустава в последующие 3 года. В ходе исследования были рассмотрены две группы пациентов: первая включала 25 человек без ОКМ (4 мужчины и 21 женщина со средним возрастом 49,3 года), а вторая — 48 пациентов с ОКМ (23 мужчины и 25 женщин со средним возрастом 55,5 лет). ОКМ классифицировались на четыре уровня: отсутствие, фокальное поражение, обширное поражение и кистозная переструктуризация. Установлено, что вероятность полного протезирования у пациентов с любым типом ОКМ была в 8,95 раза выше по сравнению с пациентами без ОКМ (p=0,016). Для пациентов c обширными ОКМ эта вероятность возрастала до 13.05 раз (p<0.01) по отношению к лицам без каких-либо ОКМ и в 5.45 раз больше по отношению к больным без обширных ОКМ (p<0.05). При этом связь частоты проведения эндопротезирования со слезами мениска или потерей хрящевой массы не была выявлена авторами работы.

Исследование показало, что учет возраста не меняет того факта, что высокие уровни общего кальция в моче (ОКМ) при остеоартрите (ОА) связаны с повышенной вероятностью необходимости выполнения полного эндопротезирования суставов. Особенно неблагоприятный прогноз касается тех пациентов, у которых наблюдаются высокие показатели ОКМ на глобальном уровне. Согласно исследованию Garnero P и его коллег, за трехмесячный период наблюдений изменения в ОКМ были замечены у 30% изучаемых людей (377 больных болезнью ОА коленного сустава, из которых 76% составляли женщины со средним возрастом 63 года и средней продолжительностью болезни 6.6 лет). В течение этого времени отмечено снижение уровня ОКМ в 9.8% случаев и повышение – в 18.8%. При этом стабильный результат МРТ был зафиксирован в 71.4% случаев. Авторы также выявили, что при росте ОКМ происходит увеличение мочевой экскреции коллагена II типа C-телопептида (uCTX-II), который является маркером разрушения хрящевой ткани и предиктором радиологического прогрессирования остеоартрита. С понижением ОКМ наблюдалось уменьшение концентрации uCTX-II в моче.

Влияние консервативной терапии на отек костного мозга

Высокая корреляция между остеохондральными поражениями (ОКМ) и болевыми симптомами, а также дегенерацией хряща при остеоартрите (ОА), привлекла внимание фармацевтической промышленности к разработке лекарств, нацеленных на лечение этих повреждений. В ходе двухгодичного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 50 пациентов с ОА (средний возраст 63 года, 74% из которых женщины) принимали ежедневно витамин D (800 МЕ холекальциферола) или плацебо. Исследование показало, что витамин D не дает улучшений в состоянии ОКМ или объема синовиальной жидкости.

Было также проведено исследование эффектов бисфосфонатов на больных с ОА в возрастной категории от 50 до 80 лет (n = 59). Участникам была проведена однократная инфузия золедроновой кислоты (5 мг/100 мл) или выдано плацебо. Состояние ОКМ оценивалось при помощи МРТ на начальном этапе, а затем через 6 и 12 месяцев. Первичные измерения продемонстрировали уровень боли по шкале ВАШ равной 54 мм и среднюю общую площадь ОКМ равную 468 мм2. Значительное обезболивающее действие по сравнению с плацебо наблюдалось только спустя полгода (-14,5 мм), но не подтверждалось через три и двенадцать месяцев. Также было зафиксировано большее уменьшение размера ОКМ через полгода (-175,7 мм2) у группы получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой получавшей плацебо; число участников испытаний со значительным уменьшением размера ОКМ составляло 39% противопоставляя это лишь 18% в группе плацебо (p =0,044).

Во втором исследовании анализировали результаты применения неридроната в дозировке 100 мг (четыре инъекции в/м на протяжении 10 дней) у 64 пациентов с острыми болями в коленном суставе, вызванными остеоартритом и продолжавшимися менее трёх месяцев, и сравнивали его эффективность с плацебо. Осуществляли измерения клинических и рентгенологических данных на начальном этапе и спустя 50 дней. В группе, получавшей неридронат, уровень боли по шкале ВАШ уменьшился с 59 до 15,6 мм; при этом в группе плацебо значения не менялись. Большинство других метрик боли и качества жизни также показали заметное улучшение по сравнению с плацебо. Степень поражения колена по шкале WORMS значительно сократилась в группе неридроната [с 6,3 до 3,7 баллов; p = 0,01], тогда как изменений в группе плацебо замечено не было. Четырехмесячный период после лечения выявил возобновление приема обезболивающих или противовоспалительных препаратов у 72% пациентов из группы плацебо по отношению к лишь 12,9% из группы неридроната [26]. Подводя итог работы: хоть золедроновая кислота имела подтвержденное положительное действие на общее состояние хряща и боль, его абсолютный эффект был скорее скромным. К тому же последующее исследование выявило минимальные изменения состояний хрящей через полгода после однократной инфузии золедроновой кислоты как самостоятельно так и в комбинации со стероидным препаратом - солумедроловой инъекцией - отличий от результатов использования только плацебо не было.

Неридронат использовался для лечения острой боли в течение трех месяцев, которая, как предполагается, была вызвана травмой внутренней структуры сустава. Данное состояние не типично для пациентов со старческими, метаболическими или воспалительными видами остеоартрита (ОА). Результаты данного исследования имеют большое значение для понимания процессов заживления кости после травмы. В исследовании также применили МРТ-методику с использованием комплексной шкалы WORMS, которая оценивает различные изменения суставных тканей, не ограничиваясь только изменениями костного мозга. Это исследование продолжает серию работ по изучению эффективности бисфосфонатов при лечении остеонекроза колена. В целом применение основных препаратов для лечения остеопороза не показало достаточных доказательств их эффективности при ОА. Было проведено сравнение эффекта простациклинового аналога илопроста и опиоидного обезболивающего трамадола на состояние субхондральных стресс-переломов окруженных ОКМ коленного сустава у четырнадцати пациентов с хотя бы одним таким переломом.

В ходе исследования с двойным слепым методом и случайным распределением участников 9 пациентов принимали орально илопрост, а 5 – Трамадол на протяжении четырех недель. Магнитно-резонансные снимки были сделаны за день до начала лечения, затем спустя три месяца и через год. После трех месяцев наблюдалось уменьшение объема остеохондральных поражений на 42,2% в первой группе и прирост на 2,2% во второй (p = 0,008). Через год среднее уменьшение объема составило 100% в первой группе и 65,7% – во второй (p = 0,017).

Это краткое изучение подтверждает более эффективное заживление субхондральных стрессовых переломов с ОКМ после лечения илопростом. В рамках целенаправленной терапии ОКМ колена и стопы (не связанных с остеоартритом) проводилась оценка эффекта от применения интравенозного простациклина (Иломедин®, десять пациентов) по сравнению с бисфосфонатами (Бондронат®, десять пациентов). Через три месяца и через год после начала лечения было зафиксировано значительное улучшение по шкалам WOMAC, SF-36 и VAS как для группы простациклина, так и для бисфосфонатной. Заметно выражено было уменьшение ОКМ на 47% со полной регрессией в 40% случаев. При этом уровень улучшений был выше в группе получавших простациклин по сравнению со стандартной терапией бисфосфонатами; разница между двумя методами лечения не является значимой.

В лечении остеоартрита (ОА) рекомендуется использовать пентозанполисульфат натрия (ППС), применяя его в дозировке 3 мг/кг телесного веса с частотой один раз в неделю через внутримышечные уколы на протяжении месяца. Исследования показали, что данный препарат эффективно снижает боли в суставах. В частности, было замечено, что обезболивающее действие ППС при болях в состоянии покоя сохранялось до двадцатой недели после начала лечения. Лечение 70-летней женщины с ОА, получавшей ППС дважды в неделю на протяжении трех недель через инъекции, привело к исчезновению остеохондральных поражений на медиальном мыщелке бедренной кости и медиальном большеберцовом плато, а также к уменьшению объема синовиальной жидкости. Механизм действия ППС связывают со множеством фармакологических эффектов, например его способностью уменьшать процессы, вызванные IL-1 бета и TNF-альфа. Также отмечается подавление активности ферментов, разрушающих матрикс тканей и улучшение микроциркуляции благодаря ППС может способствовать минимизации клеточной инфильтрации и снижению давления в костномозговой полости. Использование ППС продемонстрировало повышение кровотока через подвертельные капилляры и улучшило условия для питания клеток костей на моделях заболевания ОА на кроликах и собаках. К тому же было выявлено преимущество однократного использования инъекций метилпреднизолона в дозировке 40 мг со следующим за этим двенадцатинедельным периодом физической реабилитации по сравнению с плацебо спустя четырнадцать недель лечения по отношению ко всем параметрам поражений хрящевых тканей.

Группы показали разницу в 3,8% (p=0,03). Однако к 26-й неделе этот разрыв был сокращен до 0,8% (p=0,65). Исследователи пришли к выводу, что эти данные свидетельствуют о слабой зависимости между использованием глюкокортикоидов внутри сустава и изменениями в остеохондральном матриксе .

Использование регулярных инъекций триамцинолона или плацебо каждые три месяца на протяжении двух лет (всего 8 уколов) у 140 больных вызывало более значительную потерю объема хрящевой ткани в группе триамцинолона (-0.21 мм) по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор (-0.1 мм), без различий в эффектах на боли в суставах. Употребление хондроитин сульфата перорально дозировкой 800 мг/день или плацебо на протяжении 12 месяцев у 70 пациентов не выявило статистически значимых различий через полгода и обнаружило лишь некоторое уменьшение ОКМ после года использования (p=0.062). В исследование были включены больные со стадиями ОА от II до III со знаками синовита (покраснение, отек или выпот) и болями при ходьбе минимум на уровне 40 мм по шкале VAS и без признаков пирофосфатной артропатии.

ОКМ представляет интерес как для понимания процессов возникновения ОА так и как критерий для оценки результативности лечения этого заболевания. Полученные результаты указывают на то, что случаи ОКМ более часты на продвинутых стадиях ОА. Последующие исследования должны быть направлены на изучение эффекта фармакологических методик лечения на состояние остеохондрального матрикса.