Аннотация
Усталость — частый симптом при нескольких воспалительных заболеваниях, особенно при ревматических заболеваниях. У пациентов с ревматоидным артритом усталость может быть вызвана активностью заболевания, когнитивными и поведенческими аспектами. Усталость может быть связана с активностью воспалительного ревматического заболевания. Действительно, биологические препараты, воздействующие на воспалительные цитокины, эффективны при усталости. Усталость также связана с болью и депрессивными симптомами. В возникновении усталости могут участвовать и взаимодействовать различные механизмы: иммунная система с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 и -6, а также фактора некроза опухоли альфа), нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и неврологические явления, затрагивающие центральную и вегетативную нервную систему. Провоспалительный процесс может быть связан с болью и поведенческими симптомами. Воспаление может быть общей причиной усталости, боли и депрессии.
Введение
Усталость обычно определяется как состояние истощения и упадка сил, сопровождающееся чувством утомления, сонливостью и раздражительностью, а также когнитивным компонентом. Состояние физиологической усталости, возникающее после интенсивных физических нагрузок, посылает организму сигнал о необходимости отдохнуть, чтобы восстановить истощенные ткани (то есть мышцы). В отличие от обычной усталости, патологическая усталость не проходит после отдыха. Этот вид усталости наблюдается при большинстве острых и хронических воспалительных заболеваний, в том числе при артрите.
В этом обзоре обсуждается роль усталости при различных воспалительных заболеваниях, а также возможная связь с воспалением, болью и депрессией. Мы объясняем эту взаимосвязь с точки зрения патофизиологических механизмов и обсуждаем, как воспаление может влиять на три другие области — усталость, стресс или депрессию, а также боль. Мы искали статьи в MEDLINE через PubMed по ключевым словам «воспаление», «усталость», «боль», «депрессия», «ревматологические заболевания», «синдром хронической усталости» и «лечение». Поиск был завершен ручным поиском ссылок на наиболее релевантные исследования или опубликованные обзоры.
Многомерные и мультикаузальные аспекты усталости
Усталость — это многоаспектное понятие, и у нее могут быть разные причины. При ревматических заболеваниях связь между усталостью и болью хорошо изучена. Сильная усталость чаще всего связана с сильной болью, и усталость и боль, по-видимому, возникают одновременно. Связь между усталостью и активностью заболевания менее очевидна. Во-первых, усталость — это явный симптом, характерный для ревматических заболеваний: при ревматоидном артрите (РА) она является важным показателем, который необходимо оценивать в соответствии с OMERACT, и она связана с индексом активности заболевания в 28 суставах (DAS28) и клиническим индексом активности заболевания. При спондилоартрите (СпА) усталость является частью индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI) и, по-видимому, в большей степени связана с заболеванием, чем с переменными, связанными с пациентом. Кроме того, при васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, усталость была связана с повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ). Однако систематический обзор усталости при ревматоидном артрите не выявил связи между ней и некоторыми характеристиками воспалительной активности, такими как скорость оседания эритроцитов или DAS28. Следует отметить, что Ли и др. описана подгруппа пациентов с ревматоидным артритом, у которых заболевание хорошо контролируется, но сохраняется высокий уровень утомляемости (34 %).
Эти расхождения могут быть объяснены различными определениями понятия «усталость» или его многоаспектностью. Действительно, на усталость могут влиять несколько факторов: характеристики, связанные с заболеванием (боль, воспаление, активность заболевания и повреждение суставов), физическое функционирование (инвалидность, качество жизни, связанное со здоровьем, качество сна), когнитивные и эмоциональные нарушения (тревожность и депрессия) и личностные компоненты (пол, возраст, социальная поддержка, работа и окружающая среда). Многогранная природа усталости была хорошо описана Хьюлеттом и др. в их концептуальной модели взаимодействия между усталостью и тремя компонентами — болезненным процессом, когнитивными и поведенческими аспектами, а также проблемами в личной жизни — с двунаправленным путём, предполагающим взаимосвязь между этими компонентами. В этой модели боль была включена в болезненный процесс и могла вызывать усталость, но также могла взаимодействовать с другими факторами, такими как воспалительный процесс (вызывающий боль, повреждение суставов и инвалидность), анемия и нарушения сна. Напротив, при ревматоидном артрите усталость, по-видимому, в большей степени связана с общей оценкой ревматоидного артрита или болью, чем с воспалительными компонентами, такими как скорость оседания эритроцитов или количество опухших суставов, возможно, из-за влияния нарушений сна или снижения физической активности на усталость. Среди других компонентов модели Хьюлетта и др. когнитивные и поведенческие факторы взаимодействуют с мыслями, чувствами, поведением и симптомами. Совсем недавно Ронген-ван Дартель и др. показали, что высокий уровень ежедневной физической активности был связан с меньшей усталостью даже после учёта боли и других искажающих факторов. При СпА сильная усталость была связана с процессом заболевания, таким как высокая активность заболевания (BASDAI), а также с личными факторами, такими как низкое качество жизни, и другими проявлениями заболевания (кишечные симптомы). Таким образом, усталость — это субъективный симптом, который взаимодействует с многочисленными аспектами воспалительных заболеваний.
Усталость и воспаление
Усталость часто встречается у людей, страдающих хроническими заболеваниями, особенно с преобладающим воспалительным процессом: ревматологическими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит или спондилоартрит, онкологическими заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника, заболеваниями соединительной ткани, такими как системный склероз, системными аутоиммунными заболеваниями, аутоиммунным диабетом 1-го типа и инфекциями. В описательном исследовании усталость была более выраженной у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, чем у контрольной группы, независимо от их возраста.
У пациентов с онкологическими заболеваниями (острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом) выраженность усталости коррелировала с уровнем в сыворотке крови воспалительных цитокинов интерлейкина (IL)-6, фактора некроза опухоли (TNF)-α и антагониста рецептора IL-1 (IL-1RA). У пациентов с раком легких IL-8 был важным генетическим фактором, влияющим на боль и усталость. Кроме того, у онкологических пациентов с нарушениями сна повышалась экспрессия IL-6 и ядерного фактора каппа B (NFκB). У таких пациентов вызванная воспалением усталость может быть обусловлена лечением рака (лучевой терапией, химиотерапией), а также секрецией воспалительных цитокинов опухолью. Даже после химиотерапии или лучевой терапии усталость может сохраняться до 10 лет, если уровень ряда провоспалительных маркеров в плазме, включая IL-6, IL-1RA, С-реактивный белок и растворимый рецептор TNF типа II, высок. Совокупный эффект от уровня цитокинов соответствовал количеству дней с симптомами усталости у пациентов с раком молочной железы и простаты. Кроме того, количество циркулирующих Т-лимфоцитов увеличилось без изменений в иммунных клетках. В недавнем обзоре описана усталость, возникающая при воспалении до, во время и после лечения нескольких видов рака. Усталость хорошо коррелировала с высоким уровнем воспалительных периферических цитокинов (IL-6, IL-1 и TNF), которые могут воздействовать на центральную нервную систему (ЦНС) и вызывать усталость или другие поведенческие симптомы.
По мнению некоторых авторов, связь между воспалением и усталостью менее очевидна. У подгруппы пациентов с сильной усталостью и депрессией был обнаружен минорный аллель противовоспалительного IL-4. Кроме того, усталость была связана с некоторыми видами иммунотерапии ВИЧ/СПИДа, такими как интерферон (IFN)-α и IL-2; около половины из 317 пациентов, живущих с ВИЧ/СПИДом, сообщали о сильной усталости. В этом исследовании уровень ФНО в плазме был ниже при антиретровирусной терапии, количестве CD4+ Т-клеток не менее 200 клеток/мм3 и неопределяемой вирусной нагрузке; однако при многофакторном анализе ни один из оцениваемых уровней цитокинов в плазме не был достоверно связан с усталостью.
Однако результаты исследований, показывающих связь между экспрессией генов или воспалительными цитокинами и усталостью независимо от наличия хронических заболеваний, позволяют предположить, что воспаление может играть роль в возникновении усталости.
Переутомление при хронических ревматологических заболеваниях
Необычная и хроническая усталость различной этиологии была описана у 27 % пациентов в клинике первичной медико-санитарной помощи. Усталость часто встречается при ревматоидном артрите, спондилоартрите, синдроме Шегрена, системной красной волчанке и васкулите, хотя большинство публикаций посвящено усталости при ревматоидном артрите или спондилоартрите. При ревматоидном артрите и спондилоартрите частота возникновения усталости варьировалась от 42 % до 80 % в зависимости от определения и методов оценки. У 75 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом и у 50 % пациентов с ревматоидным артритом усталость считалась сильной.
Для оценки утомляемости при ревматологических заболеваниях используется несколько методов. Самая простая и быстрая шкала — это визуально-аналоговая шкала (ВАШ; баллы от 0 до 100; чем выше балл, тем сильнее утомляемость), но это однонаправленная шкала. Разнонаправленными шкалами, разработанными для учета различных аспектов усталости, являются субшкала жизнеспособности Medical Outcomes Study Short Form 36 (SF-36) (четыре вопроса; баллы от 0 до 100; чем выше балл, тем ниже утомляемость), шкала функциональной оценки усталости при лечении хронических заболеваний (в областях физической, социальной / семейной, эмоциональной и функциональной; баллы от 0 до 52; чем выше балл, тем ниже утомляемость), профиль состояний настроения, специфичная для РА многомерная оценка усталости (MAF), Многомерный опросник усталости, Краткий опросник усталости и шкала тяжести усталости. По шкале VAS средний уровень утомляемости у пациентов с ревматоидным артритом составил 42,1.
Классическое лечение ревматоидного артрита и спондилоартрита включает фармакологические препараты для контроля воспаления и многодисциплинарные методы, такие как когнитивно-поведенческая терапия и физические упражнения, для уменьшения симптомов и максимального улучшения самоконтроля. Среди фармакологических методов лечения, которые, как известно, снижают активность заболевания при РА, модифицирующие заболевание противоревматические препараты (DMARDs), такие как метотрексат и лефлуномид, или биологические методы лечения, такие как анти-TNF (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб и цертолизумаб), анти-IL-6 (тоцилизумаб), иммуноглобулин CTLA4 (абатацепт) и анти-CD20 (ритуксимаб), также улучшают боль и расстройства настроения как усталость, хотя общая величина эффекта биотерапии на утомляемость была небольшой (величина эффекта = 0,45; 95 % доверительный интервал 0,31 -0,58). В последнее время новые биологические методы лечения показали свою эффективность в борьбе с усталостью: шкалы FACIT-Fatigue и SF-36, оценивающие жизнеспособность, улучшились при использовании секукинумаба, антитела против IL-17, и тофацитиниба, перорального ингибитора янус-киназы. Эффект плацебо в отношении усталости был отмечен в нашем метаанализе влияния биотерапии на усталость: показатели варьировались от 1,04 ± 22,6/100 (исследование DEO19) до 11,57 ± 21,92/100 (исследование REFLEX). Уэллс и др. обнаружили, что у 69, 84 и 90 % пациентов, получавших абатацепт, у которых наблюдалась ремиссия 20/50/70 по шкале Американского колледжа ревматологии, соответственно, наблюдалось улучшение состояния на 20 % и более по шкале VAS. Таким образом, даже если уровень соответствия между усталостью и активностью заболевания был высоким, от 10 % до трети пациентов испытывали усталость, в то время как активность заболевания снижалась. Однако при применении секикинумаба пациенты, сообщавшие о усилении боли, испытывали более сильную усталость по обоим показателям. Через 3 месяца терапии ингибиторами ФНО при ревматоидном артрите у пациентов снизилась усталость, но это не было связано с уровнем С-реактивного белка: при множественной регрессии только общее состояние здоровья и количество болезненных суставов объясняли 34 % различий в уровне усталости. В остальном рандомизированное контролируемое исследование показало значительное положительное влияние программы упражнений на показатели усталости, качество жизни, боль и качество сна. После шести еженедельных сеансов поведенческой терапии и закрепляющего сеанса пациенты с ревматоидным артритом, у которых изначально был показатель усталости по шкале VAS ≥6/10, сообщили о более низких показателях усталости, чем в контрольной группе (шкалы MAF и VAS), а также о более низком уровне восприятия тяжести усталости, способности справляться с ней, нетрудоспособности, депрессии, беспомощности, уверенности в своих силах и качества сна.
Связь между усталостью и болью
Усталость и боль — два распространённых симптома ревматоидного артрита, и связь между усталостью и болью при нём была описана. В поперечном исследовании оценка усталости по шкале ВАШ в основном коррелировала с оценкой боли по шкале ВАШ; боль была наиболее тесно связана с пятью переменными, объясняющими усталость. Гарип и др. подтвердили эту взаимосвязь, показав, что интенсивность утомляемости у пациентов с ревматоидным артритом сильно коррелирует со шкалой боли VAS и индексом DAS28, при этом корреляция между показателями утомляемости и боли выше, чем между показателями утомляемости и DAS28. Более того, после лечения (ДМАРП или биологическими препаратами) снижение показателей утомляемости по шкале VAS коррелировало с уменьшением боли и улучшением показателей DAS28. По мнению Вулфа и др., боль была сильным независимым фактором, влияющим на усталость, нарушения сна, депрессию, болезненность суставов и инвалидность по данным опросника оценки состояния здоровья. Среди переменных, обычно связанных с усталостью, боль была лучшим фактором, влияющим на усталость.
Чтобы изучить двустороннее влияние боли и усталости, ван Дартел и др. провели проспективное исследование с участием пациентов с установленным диагнозом ревматоидного артрита, которые получали базисные противовоспалительные препараты и/или биологические агенты. Боль и усталость измерялись ежемесячно в течение 1 года. Уровень боли и усталости колебался, и изменение уровня усталости положительно коррелировало с изменением уровня боли в течение того же месяца. Однако изменение уровня усталости не было связано с изменением уровня боли, произошедшим месяцем ранее, а изменение уровня боли не было связано с изменением уровня усталости месяцем ранее. Более того, в когорте пациентов с фибромиалгией, обычно считающейся невоспалительным заболеванием, показатели боли и усталости были коррелированы (r = 0,45, P < 0,001), и при проспективном анализе через 1 неделю ежедневная оценка боли предсказывала повышенный уровень усталости на следующий день (больше, чем депрессия или качество ежедневного сна).
Пути распространения усталости и боли: роль воспаления
Механизмы утомления сложны и изучались на животных моделях и у людей. Поскольку утомление может быть вызвано потерей мышечной массы или изменением настроения, Норден и др. предложили модель для различения этих явлений: у некоторых мышей с опухолью толстой кишки наблюдались признаки утомления (снижение добровольной активности при вращении колеса) и подавленного настроения (отрешённость и ангедония), но не наблюдалось снижения нормальных сократительных свойств скелетных мышц конечностей. Таким образом, утомление, по-видимому, больше связано с поведением, чем с мышечной активностью.
Воспаление может играть важную роль. Инъекции IL-1 в моделях на мышах снижали социальную активность и усиливали гиперсомнию и потерю веса, которые улучшались при введении противовоспалительных IL-1RA или IL-10. Более того, в модели вызванной опухолью усталости у мышей, описанной ранее, усталость была связана с повышенным уровнем IL-1 и IL-6 в мозге, а лечение миноциклином, противовоспалительным препаратом, улучшало силу хвата без уменьшения роста опухоли или мышечной массы.
Роль воспаления в развитии усталости также была показана на пациентах. Действительно, у людей с синдромом хронической усталости (СХУ) интенсивность усталости была связана с высоким уровнем IL-8 в крови. Более того, в наблюдательном исследовании, в котором участвовали военнослужащие с бессонницей, уровень С-реактивного белка был ниже в группе с восстанавливающим сном, чем в группе с постоянной бессонницей. У пациентов с ревматоидным артритом метаанализ терапевтических исследований показал, что ингибирование уровня некоторых провоспалительных цитокинов с помощью биологических препаратов, таких как анти-TNF, анти-IL-6, иммуноглобулин CTLA4 или анти-CD20, значительно снижает уровень утомляемости независимо от терапии.
В противном случае усталость может быть вызвана анемией, вызванной воспалением, из-за снижения уровня железа, опосредованного гепсидином, вызванным интерлейкином-6, и недостаточностью щитовидной железы, или снижением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и резистентностью к глюкокортикоидам. В этой системе на высвобождение адренокортикотропного гормона влияет цикл сна, но при некоторых заболеваниях циркадный цикл кортизола аномально сглажен. Таким образом, неврологические явления могут быть связаны с усталостью. Роль нейромедиаторов в ЦНС упоминалась в недавних обзорах: было установлено, что усталость связана с полиморфизмом катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и низким уровнем триптофана — аминокислоты, участвующей в синтезе серотонина, или нарушением передачи дофамина и норадреналина в мозге. Параллельно с этим вегетативная активность изменялась в модели утомления, вызванного когнитивной задачей — тестом на распознавание букв Кана (чередование открытых и закрытых глаз): оценка утомления по шкале VAS была связана с уменьшением парасимпатической и увеличением симпатической синусовой модуляции, что оценивалось с помощью электрокардиографии. Более того, эта модель индуцированной усталости активировала дорсолатеральную префронтальную кору и поясную извилину, что было подтверждено функциональной магнитно-резонансной томографией (МРТ).
Системное воспаление может повлиять на эти центральные механизмы. При некоторых обстоятельствах, таких как хроническая тревога, посттравматический стресс и местные или общие воспалительные заболевания, ось HPA была нарушена, и постоянная секреция кортикоидов индуцировала резистентность к глюкокортикоидам. Также было показано, что ось HPA взаимодействует с иммунной системой. Более того, хотя головной мозг считается иммунологически привилегированным участком, системная инфекция или воспаление могут оказывать глубокое воздействие на ЦНС. В животной модели воспаления периферическое введение липополисахарида увеличивало количество генов, стимулируемых интерфероном, в мозге. Периферические провоспалительные цитокины могут оказывать прямое действие, когда они попадают в области ЦНС, где гематоэнцефалический барьер проницаем, и косвенное действие, когда они способствуют высвобождению вторичных посредников, стимулирующих активность цитокинов в мозге, или когда они активируют блуждающий или другие афферентные нервы. TNF-α может участвовать в активации микроглии, способствуя перемещению и адгезии лейкоцитов вдоль эндотелиальных клеток головного мозга, что негативно влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию. Однако препараты, блокирующие ФНО, не способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Воспалительные цитокины также могут быть причиной относительного дефицита тетрагидробиоптерина, используемого в синтезе нейромедиаторов дофамина, норадреналина и серотонина. ЦНС вырабатывает норадреналин, который отвечает за повышение уровня IL-1, IL-6 и ФНО. Однако в большинстве исследований изучалось острое воспаление, а роль нейромедиаторов в хроническом воспалении изучена недостаточно. Двустороннее взаимодействие между нейроэндокринной системой и периферическим воспалением может играть роль в возникновении усталости.
Роль воспаления в возникновении боли
Боль была исследована на животных моделях и людях. В моделях на животных боль может быть вызвана сложным взаимодействием между воспалением суставов и измененной обработкой болевых сигналов: периферический механизм (например, повышенная иннервация синовиальной оболочки; повышенная экспрессия субстанции P, пептида, связанного с геном кальцитонина, и нейропептида Y в дорсальных корешковых ганглиях; повышенная экспрессия рецептора тирозинкиназы A для фактора роста нервов и гибель нейронов) и центральный механизм (например, активность ноцицептивного пути, повышенная чувствительность нейронов спинного мозга через глию и активация через интерлейкин (IL-1, IL-6 и TNF), экспрессия опиоидов в ганглиях, центральная сенсибилизация). Дофаминовая и серотониновая системы также участвуют в возникновении боли: экспрессия гена COMT и полиморфизмы генов переносчиков серотонина были связаны с болью. У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась выработка периферических болевых агентов, провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и TNF с разным воздействием на чувствительность Aδ-волокон, C-волокон и влияние нейтрализации на механическую гипералгезию) и фактора роста нервов в синовиальной оболочке или синовиальной жидкости, которые сенсибилизировали периферические рецепторы. TNF-α, введенный в суставы мышей, вызывал стойкую сенсибилизацию ноцицепции к болезненным раздражителям с дозозависимым эффектом, который можно предотвратить введением анти-TNF-агента. В синовиальной ткани также присутствовали эндогенные опиоиды, соматостатин, липидные медиаторы и противовоспалительные цитокины (IL-4 и IL-10), но их роль еще предстоит определить. У пациентов с ревматоидным артритом центральная обработка болевых сигналов была усилена, что привело к изменению адаптивной реакции нейронов и повышенной активности таламуса, вторичной сенсорной коры и лимбической системы, которые могут модулироваться эмоциональной обработкой или плохим настроением. Провоспалительные цитокины могут оказывать прямое воздействие на боль через сенсорные нейроны или косвенное воздействие через медиаторы воспаления, такие как простагландины.
Роль воспаления в изменении деятельности центральной нервной системы
Поскольку усталость при воспалительном ревматизме также часто связана с тревожностью и депрессией, она может быть отчасти обусловлена неврологическим феноменом. В этом могут быть задействованы провоспалительные цитокины: введение мышам IL-1β, IL-6 или TNF-α усиливает поведенческие симптомы, такие как социальная активность. Обзор показал, что уровень некоторых воспалительных цитокинов в крови, таких как митоген-стимулированные цитокины и адипокины, был выше при депрессии. Метаанализ 24 публикаций, в которых сообщается об уровне цитокинов у пациентов с депрессией, выявил повышенный уровень TNF-α и IL-6, но не IL-1β, IL-4, IL-2, IL-8, IL-10 или IFN-γ. Однако в некоторых из этих исследований такая связь могла наблюдаться у части пациентов, например, у тех, кто страдал глубокой депрессией, был старше и имел сопутствующие заболевания. У пожилых пациентов, участвовавших в Роттердамском исследовании, несмотря на отсутствие связи между уровнем IL-6 и С-реактивного белка в крови и депрессивными симптомами, высокий уровень этих воспалительных белков предсказывал появление депрессивных симптомов 5 лет спустя. Более того, объединив данные пяти плацебо-контролируемых исследований, Айенгар и др. показало, что лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (группа ибупрофена или напроксена и группа целекоксиба) было связано со снижением уровня депрессии и тенденцией к изменению классификации депрессии через 6 недель. Более того, антидепрессанты могут подавлять выработку провоспалительного интерлейкина-6 и стимулировать выработку противовоспалительных интерлейкинов-4, -10 и -1RA. Однако уровни провоспалительных цитокинов также могут изменяться под воздействием стрессовых факторов или образа жизни, связанных с депрессией. Действительно, стресс, вызванный важными жизненными событиями, такими как потеря близкого человека или социальное отторжение, был связан с уровнем провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α, а также С-реактивного белка, особенно у пациентов с депрессией.
Стресс также был связан с высоким уровнем провоспалительных внутриклеточных факторов транскрипции NFκB и ингибитора kB, а также с изменением уровня экспрессии в геноме. Таким образом, воспаление и депрессия, по-видимому, связаны между собой, но трудно определить, что именно влияет на другое, и, вероятно, между ними существует взаимодействие.
Воспаление: потенциальная связь между усталостью, депрессией и болью
Хотя усталость, стресс, депрессия и боль имеют сложные и разнообразные механизмы действия, некоторые воспалительные цитокины связаны с этими тремя состояниями, поэтому воспаление может быть их потенциальной причиной. Связь между этими симптомами была задокументирована при различных заболеваниях: классических воспалительных заболеваниях, таких как ревматические заболевания, рак или инфекции, а также при синдроме хронической усталости, метаболических нарушениях или депрессии, при которых наблюдается вялотекущее воспаление.
Некоторые авторы обнаружили, что при ревматоидном артрите усталость, расстройства настроения и боль клинически взаимосвязаны; уровень IL-1 в спинномозговой жидкости пациентов был выше, чем в контрольной группе, и повышенный уровень коррелировал с усталостью. Биологические препараты эффективны и могут снижать уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок; тоцилизумаб особенно эффективен благодаря своему действию на IL-6, участвующий в синтезе С-реактивного белка. Таким образом, снижение системного воспаления может быть одним из механизмов, улучшающих состояние при усталости, боли и расстройствах настроения.
Более того, в группе из 1466 европейских пациентов с прогрессирующим раком повышенный уровень С-реактивного белка был связан с болью и усталостью (коэффициент корреляции rho = 0,154 и 0,197 соответственно). У пациенток с раком яичников уровень кортизола в дневное и ночное время и уровень IL-6 в плазме снизились (стали нормальными) в течение первого года после операции, и это снижение было связано с уменьшением усталости и депрессии.
Другой моделью, демонстрирующей связь между усталостью, болью и депрессией, является синдром хронической усталости. Недавний обзор показал, что хроническое воспаление может частично объяснять болезненное поведение. При этой патологии, характеризующейся повышенной чувствительностью к боли и болезненным поведением, воспалительные цитокины могут влиять на ноцицепцию. Такие цитокины оказались важнейшими медиаторами гипералгезии в модели на животных, вызванной липополисахаридами. При синдроме хронической усталости уровни неоптерина, маркера активации клеточной иммунной системы, IL-1 и TNF коррелируют с усталостью и депрессией. Воспаление головного мозга может играть роль в развитии синдрома хронической усталости, в том числе путем активации микроглии или астроцитов. Действительно, плотность 11C-(R)-(2-хлорфенил)-N-метил-N-(1-метилпропил)-3-изохинолин-карбоксамида, маркера нейровоспаления, была повышена в некоторых областях мозга, в частности в поясной извилине, у пациентов с СХУ по сравнению со здоровыми пациентами. Его повышенный уровень в таламусе коррелировал, но не значительно, с оценкой боли и ощущением усталости (P = 0,0683).
У нас появляются новые данные о роли микробиоты в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности ревматологических. Недавно Галланд предложил схему, согласно которой микробиом кишечника может влиять на синдром хронической усталости или фибромиалгию: бактериальные компоненты могут чрезмерно стимулировать врожденную иммунную систему и вызывать системное воспаление и воспаление ЦНС, вырабатывая нейротоксичные метаболиты, или могут напрямую стимулировать афферентные нейроны нервной системы, посылая сигналы в мозг через блуждающий нерв. Таким образом, микробиом кишечника может влиять на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники и вызывать усталость и боль при этих заболеваниях.
Кроме того, интересно выделить области мозга, участвующие в этих различных областях. В тесте Kana Pick-out, в модели индуцированной усталости, описанной ранее, дорсолатеральная префронтальная кора и поясная извилины были активированы, что было видно на функциональной МРТ. У взрослых людей болезненная стимуляция повышала активность МРТ в первичных соматосенсорных областях коры, передней поясной извилине, двустороннем таламусе и островковой доле коры. Существует общая область нейронной активности при физической боли, вызванной усталости, депрессивном настроении и воспалении, вызванном бактериальным эндотоксином (с повышенным уровнем IL-6): передняя островковая доля, которая, как считается, играет роль в сознании, эмоциях или регуляции гомеостаза организма, и передняя поясная кора, которая, как известно, участвует в вегетативных и когнитивных функциях. Общим механизмом, связывающим усталость и боль, может быть воздействие воспаления на центральную нервную систему.
Заключение
Усталость и боль — это два симптома, которые часто присутствуют при острых или хронических воспалительных заболеваниях высокой степени тяжести, таких как инфекции, ревматоидные заболевания или рак, а также при воспалительных заболеваниях низкой степени тяжести, таких как синдром хронической усталости. Эти симптомы часто связаны с депрессией. При всех этих заболеваниях было выявлено несколько маркеров воспаления, и среди различных и сложных механизмов действия воспаление может быть одной из общих причин усталости и боли. При ревматических заболеваниях уменьшение воспаления может облегчить усталость и боль. Периферическое воспаление, локализованное в органах, связано с центральными неврологическими явлениями. Воспалительные цитокины и клетки взаимодействуют с ЦНС: периферическое воспаление может вызывать усталость и боль, а измененная нейроэндокринная система может регулировать воспаление. Из-за того, что у пациентов может быть несколько проявлений усталости и задействовано несколько механизмов, в будущем можно будет определить некоторые фенотипы усталости, чтобы лучше подбирать лечение.